日本奪諾貝爾獎的祕密：新種萬能細胞

--本文由日經BP社提供

瑞典卡羅琳斯卡醫學院諾貝爾論壇於2012年10月8日公佈了本年度諾貝爾生理學或醫學獎的獲獎者。獲獎者是前英國麥格達倫學院教授、現任英國康橋大學格登研究所所長約翰·格登（John Bertrand Gurdon）與日本京都大學教授兼iPS細胞研究所所長山中伸彌。

山中教授的獲獎理由是發現了小鼠誘導多能幹細胞（induced pluripotent stem cell，iPS細胞），該成果的相關論文於2006年8月發表。格登的獲獎理由則是1962年發表的青蛙的克隆理論和技術。

山中教授的研究成果眾多，例如在2007年11月發表論文，宣佈發現了人類誘導多能幹細胞，同一時期，美國威斯康辛大學教授詹姆斯·湯姆森（James Alexander Thomson）的研究小組也發表了相關論文。這一次，出於對發現小鼠iPS細胞的重視，所以山中教授獲得了諾貝爾獎。

將新型萬能細胞iPS細胞用於新藥開發的研究日益活躍。使用iPS細胞的好處在於能夠通過實際的人體細胞來驗證藥劑的效果和毒性。新藥開發所需的時間和成本有望大幅削減。

iPS細胞的全稱為「誘導性多能幹細胞（Induced Pluripotent Stem Cells）」，它是採集人的皮膚等體細胞，在其中導入某些基因，用數周的時間培養而成的。iPS細胞不但能無限繁殖，還能通過調整培養條件，生成心肌及神經等所期望的臟器和組織的細胞，是一種擁有驚人能力的新型萬能細胞。 

日本京都大學教授山中伸彌2006年透過小鼠細胞、2007年透過人體細胞成功培養出了iPS細胞。在此之前雖然也有將ES細胞（胚胎幹細胞）作為萬能細胞使用的先例，不過需要破壞人的受精卵的基礎上才能製造出來。由於iPS細胞解決了使用ES細胞時面臨的生命倫理問題，因此實用研發競爭日益激烈。 

iPS細胞的用途，最直接的用途為再生醫療，即用來修復因疾病和事故受損的臟器功能。例如，利用從疑難病症患者體內提取的細胞培養出iPS細胞，生長為所需要的組織和臟器後再移植到患部。iPS細胞不同於ES細胞，可以利用患者本人的細胞製造，移植時發生排斥反應的可能性較小，這也是iPS細胞的一個優點。 

不過，將生成的組織移植到體內還必須確認是否會生成腫瘤等安全問題，所以用應用與臨床還有許多難題。 

而另一方面，將iPS細胞用於新藥開發則在穩步推進之中。比如，利用iPS細胞製造患病組織來尋找對其具有療效的新藥材料，或者提前確認用於患者時是否會產生副作用等。 

用於毒性評測的細胞實現實用化

「新藥開發現場最為期待的是肝臟細胞。我們已經攻下了『堡壘』」。橫濱市生物製藥風險公司Reprocell的橫山周史社長自信地表示。該公司從2012年5月開始正式向製藥公司提供利用iPS細胞製造的肝細胞。 

進入人體的藥劑有95％以上會通過肝臟分泌的代謝酶被分解。因此，不僅是藥物的代謝特性，調查藥物和代謝物會對肝臟造成什麼影響也至關重要。以前，美國等曾發生過多起因推出的新藥引發嚴重的肝功能異常而停售的事件。 

製藥公司在開發新藥的過程中必須要調查新藥對肝臟的毒性。不過，要想實際獲得人體的肝細胞作為研究材料並非易事。能夠從人體遺體中提取細胞的做法有限，而使用小鼠等的動物實驗獲得的結果又經常不同於人體實驗。 

製藥公司開發一種新藥平均需要花費10～15年的時間和數百億日元的研發費用。如果能利用iPS細胞大量供給具有遺傳性質的肝細胞，那麼在新藥的開發初期階段就能辨別是否為可用材料，有望大幅削減時間和成本。 

要想準確判斷藥物的肝毒性，需要使通過iPS細胞製造的肝細胞能夠實際像人體肝臟細胞那樣分泌代謝酶。Reprocell公司與醫藥基礎研究所共同開發出了利用病毒將3種基因導入iPS細胞、以幾乎100％的純度生長為肝細胞的方法。經確認，利用該方法製造的肝細胞可以像普通的肝臟細胞一樣分泌「CYP3A4」等代表性代謝酶。 

Reprocell公司還推出了用於確認心臟毒性的心肌細胞以及有助於帕金森症新藥研究的神經細胞。另外，該公司從6月份開始銷售能分泌出「澱粉樣β」蛋白質、模仿阿爾茨海默病的神經細胞。 

開發檢測心律失常的晶片

即便通過iPS細胞能夠無窮無盡地獲得人體細胞，但因副作用的種類不同，在新藥開發過程中無法準確掌握症狀的情況也時有發生。需要避免本來有毒性但未被發現的「偽陰性」，以及本來沒有毒性但被判定為有毒性的「偽陽性」。

東京醫科牙科大學等的研究小組研究的是心律失常。心律失常是藥劑副作用導致的心臟毒性的典型示例。雖然單個心肌細胞自身跳動正常，但由於細胞間的電刺激傳遞被阻礙，會導致心臟泵血功能發生異常。這是一種可能會引發猝死的嚴重症狀，而僅觀察iPS細胞本身並不能準確掌握藥物的心臟毒性。 

研究小組開發出了在微型生物晶片上大量排列利用iPS細胞培養的心肌細胞，製造擁有心臟功能的微小「模型」的方法。&

研究小組利用自主開發的微細加工技術，將大約1000個心肌細胞排列在了在玻璃基板上製作的直徑為1mm左右的環形電極上。通過形成心肌細胞「網」，可以確認細胞間的電刺激傳遞方式，並能像真正的心臟一樣拍攝心電圖。 

該小組在模型上撒上有毒性的藥劑，成功檢測出了心律失常的現象。東京醫科牙科大學教授安田賢二稱，「這是可以在實驗室再現與人體十分相似狀態的新一代技術。我們打算利用開發的生物晶片取得全球標準」。 

研究小組目前正與第一三共等製藥公司共同對新技術進行評測。在日本新能源產業技術綜合開發機構（NEDO）的支援下，三菱化學醫藥也計劃二年後啟動生物晶片業務。測量裝置將由Alpha MED Scientific開發。 

罕見疾病的新藥探索

以山中教授為首於2010年成立的京都大學iPS細胞研究所（CiRA）也把新藥研發作為與再生醫療相同的研究重點。身為醫師經常出現在臨床一線的眾多研究人員正在CiRA從事解明疑難病症的機理、開發細胞轉化誘導技術以及探索新藥候補物質等眾多研究。 

CiRA副所長林秀也教授表示，「對於很多疑難病症而言，很多並不清楚治療藥物的開發目標。隨著iPS細胞的亮相，出現了利用健康人體和患者的細胞進行病症比較研究的可能性。可以提高新藥研發的效率和成功率」。CiRA已經開始與大日本住友製藥等多家製藥公司展開共同研究。 

其中，CiRA尤其重視那些因病患數量較少，製藥公司一般難以著手開發的罕見疾病等的研究。比如，因血液細胞過度分泌名為「細胞因子（Cytokine）」的蛋白質而引發全身炎症的幼兒疑難病症CINCA綜合症（慢性嬰兒神經皮膚關節炎）等。 

研發小組開始利用CINCA綜合症患者的iPS細胞製造血液細胞，尋找新藥候補——低分子化合物的篩選研究。阿爾茨海默病方面也在推進同樣的研究。 

由於作為新藥候補的化合物是製藥公司的財產，很多時候外部研究人員難以獲得。因此，除了新的化合物外，CiRA今後還計劃調查已經市售的其他疾病治療藥物是否也具備治療罕見病的效果。原因是，通過擴大已有藥物的應用範圍，或許能在早期階段發現治療方法。 

iPS細胞在新藥開發現場已逐步得到採用。不過要想形成一項產業，需要獲得「利用iPS細胞的新藥開發比原方法更出色」的量化評價。目前，iPS細胞以及由iPS細胞轉化而來的細胞的品質和實驗方法等還未完全實現標準化，對不同研發組織實施的藥效和毒性試驗結果還難以進行比較。 

另外，制度方面的基礎整備也是課題之一，比如使用iPS細胞的試驗數據將來在進行藥事申請時能多大程度獲得認可等。 

iPS細胞技術起源於日本，不過目前歐美等全球性製藥公司和研究機構都在爭相投入鉅額資金展開實用化研究。在這種情況下，包括專利的確保在內，需要明確能夠發揮日本優勢的領域並展開戰略性研究開發。（記者：田中 深一郎，《日經商務週刊》）