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通過一滴血液、尿液或唾液在超早期診斷多種癌症,這樣的時代也許很快就會到來。讓人燃起這種希望的開發項目目前正在推進中,這就是日本新能源產業技術綜合開發機構(NEDO)與日本國立癌症研究中心、東麗及東芝等9家機構共同實施的「體液中微RNA檢測技術基礎開發」項目。

該項目計劃在2018年度末之前開發出採一次(一滴)血就能早期診斷10多種癌症的技術,2015年夏季率先展開早期診斷乳腺癌和大腸癌的嘗試。

該項目的研發負責人、日本國立癌症研究中心研究所分子靶向研究團隊分子細胞治療研究領域主管落谷孝廣,在「第20屆國際個別化醫療學會學術集會 2015」(2015年5月24日,東京都千代田區)上,登臺發表了特邀演講。落谷以「外泌體及其臨床應用」為題,介紹了對該項目的背景——癌症惡化機制的最新見解。

跟世界上的很多研究機構一樣,落谷的研究團隊也著眼於與癌症惡化緊密相關的物質「外泌體(exosome)」。這是一種由細胞分泌出來的囊泡,參與細胞間的資訊傳遞等。最近通過研究發現,癌細胞是「將外泌體作為自己的分身,通過操控這種囊泡來實現惡化的」。癌細胞通過外泌體,對周圍的正常細胞等「進行欺騙、陷害,伺機拉進自己的陣營中」,由此引起惡化和轉移。

(發表演講的落谷)

關鍵在於微RNA

實現這種技術的關鍵是外泌體內包含的「微RNA」物質。即由大約20個左右的少數鹼基構成的RNA(核糖核酸),人類體記憶體在2578種。落谷稱,微RNA「雖然體積小,但力量大,一個微RNA可以控制很多分子」。例如,研究發現,將特定的微RNA注入癌細胞後,細胞的性質會大大改變,在肝癌細胞中注入微RNA後,觀察到了細胞恢復正常的現象;反之也發現,癌細胞通過削弱特定微RNA的功能,加重了惡性程度。

落谷表示,要想通過這種令人吃驚的性質探明癌症的機制,開發診斷及治療方法,就「必須重視微RNA」。「觀察微RNA圖譜,可以了解是哪種癌症,微RNA發生的異常就是癌症的本質,因此有望用來制約癌症」。

通過外泌體控制癌細胞轉移

那麼,微RNA以及像「方舟」一樣工作的外泌體與癌症的惡化和轉移有何關係呢?最近,詳情逐漸浮出了水面。

癌組織並不都是一樣的,除了普通的癌細胞外,還有導致癌症的元兇:癌幹細胞和正常細胞等,由多種細胞構成。這些細胞之間相互傳遞大量資訊,外泌體與之密切相關。研究發現,癌細胞會向血管內皮細胞送入外泌體等,「利用外泌體控制轉移」。例如,癌細胞的繁殖和轉移所需的血管新生就是以外泌體(內包含的微RNA)為媒介的。

反過來說,通過停止外泌體的分泌,有可能抑制癌症的轉移。在某些情況下,神經酰胺的合成路徑會干預癌細胞的外泌體分泌,通過切斷該路徑,可以停止外泌體的分泌。在利用小鼠實施的卵巢癌腹膜播種實驗中,通過停止癌細胞的外泌體分泌,抑制了癌細胞轉移,能夠抑制癌細胞繁殖的微RNA也已經發現,如上所述,通過明確傳輸微RNA的外泌體與癌症的關係,有望發現治療方法。

解開後期復發和腦轉移之謎

乳腺癌經常出現在治愈10~20年後復發的情況,據稱這也可能與外泌體有關。這種後期復發的情況,在復發之前,乳腺癌細胞長期處於在骨髓中「休眠的狀態」。落谷稱,最近發現,「乳腺癌細胞奪取了正常細胞分泌的外泌體,從而得以在骨髄中以休眠狀態生存下來」。

癌細胞的腦轉移與外泌體的關係也逐漸清晰。大腦具備一種防止異物入侵的血腦屏障(Blood Brain Barrier:BBB)機構,癌細胞為何能突破這道屏障轉移到大腦也可以通過外泌體來解釋,因為癌細胞能「控制外泌體打開BBB(的屏障)」。

這種情況下,通過外泌體運輸的特定微RNA(微RNA-181c)發揮了巨大作用。例如,某項研究發現,在乳腺癌的腦轉移病例中幾乎全部都觀察到了微RNA-181c。該結果表示,微RNA-181c可能會成為乳腺癌腦轉移的標誌物。

乳腺癌方面的分析先行一步

除了血液外,尿液和唾液等多種體液中都含有外泌體。這意味著,有望能從極其微量的體液中,以外泌體中含有的微RNA為標誌物,一次檢查出多種類型的癌症。落谷擔任研發負責人的NEDO項目就著眼於這一點,不僅是癌症診斷,還打算根據結果開發新藥以及實現個體化治療。

該項目於2014年度啟動,將分析與癌症患者的臨床資訊有關的7萬例檢查標本,構築與微RNA等有關的資料庫。落谷稱,目前總共已經分析了一萬多案例,分析進展最快的是乳腺癌,已經分析了1000多例,已明確掌握了癌症與微RNA的關係。據介紹,可利用微RNA以99%以上的靈敏度和特異性診斷乳腺癌,還可以診斷出直徑3mm的乳腺癌。

將來有望利用尿液和唾液檢查癌症

此外,還有可能使用尿液和唾液等能夠無痛採集的樣品檢查癌症。有研究表明,有望利用尿液中含有的外泌體檢測膀胱癌。落谷稱,最近出現了可利用線蟲,通過一滴尿液診斷癌症的可能性,表達了對利用尿液診斷癌症的期待。

這種著眼於外泌體和微RNA推進癌症診斷及個體化醫療研究的不只是日本,全世界都在積極開展研究,尤其是在美國,作為歐巴馬總統推動的“Precision Medicine (精準醫療)”項目的關鍵技術,目前正在全力推進研究。落谷表示:「我們也會努力不輸給海外」。

部分機構已經開始利用微RNA與癌症的關係推進抗癌藥物的臨床研究,研究還發現,利用食品中含有的天然活性物質可以控制體內的微RNA。這些和微RNA以及外泌體有關的研究在不久的將來將促進癌症醫療發生巨大的模式轉變。落谷也稱:「外泌體這種奈米囊泡中其實蘊含著人類巨大的希望」。(記者:大下淳一,《日經數位健康》)